十（shí）多（duō）年来，德国马克斯普（pǔ）朗克生物物理研究所分子生（shēng）物学家马丁·贝克及其同（tóng）事（shì）一直试图拼（pīn）凑出世界上最（zuì）难的拼图游（yóu）戏之一：人类细（xì）胞中最大分子机器的详细模型。这个（gè）庞（páng）然大物被称为核孔复合体，控制（zhì）着（zhe）分子（zǐ）进出细（xì）胞（bāo）核的流动，而（ér）细胞核（hé）正是基因组所在（zài）之处。每个细胞中（zhōng）都（dōu）存在数百个（gè）这（zhè）样的（de）复（fù）合物，每个都由超过1000种（zhǒng）蛋白组成，它们（men）形成（chéng）一个环，镶嵌在核膜上。

这1000块拼图由30多（duō）种蛋（dàn）白质（zhì）构建块组成，它们以（yǐ）多种方式交织在一（yī）起。让拼图更难的是，实验确（què）定的这些构建块的三维结构是来自许（xǔ）多物种的结构（gòu）大杂（zá）烩，并不能（néng）总是很好地融（róng）合在一起。而且，拼图的终极目标（biāo），即核（hé）孔复合体的低分辨率三（sān）维视图缺乏足够的（de）细节，人（rén）们无法知道（dào）需要有多少块能精确地拼在一起。

2016年，贝克团（tuán）队报告（gào）了一个模（mó）型，它覆盖了核孔（kǒng）复合体约30%以及（jí）30个构建块的约一半，称（chēng）为Nup蛋白。2021年7月，深（shēn）度思维公司公开（kāi）了一款名为阿尔法折（shé）叠2的（de）人（rén）工智（zhì）能（néng）（AI）工具。该软件可从蛋（dàn）白（bái）质的基（jī）因序列中预测其（qí）三维结构，并且大部（bù）分情况下是精确的。这改变了贝克的任（rèn）务，以及成千上（shàng）万其他生物学（xué）家的研究。

在某些（xiē）情（qíng）况下，AI为科（kē）学家们节省了时间（jiān）；在其他情况下，它使以（yǐ）前难以（yǐ）想（xiǎng）象或极不现实的研（yán）究成为可能。尽管它有局限性，但（dàn）它的发展已经不可阻挡。

“一鸣惊人”的成（chéng）功

2020年12月，阿（ā）尔法折叠引起（qǐ）了轰动。当时，它在一场名为（wéi）“蛋白质结（jié）构预测关键评估”的比赛中大（dà）放异彩。而阿尔（ěr）法折（shé）叠2的预测平（píng）均而言（yán）已与大（dà）多数实验数据不相上下。

在阿（ā）尔法折叠算法广泛开源之前，美（měi）国华盛顿大学（xué）医学院蛋白质设计研究所研究人（rén）员开发了AI工具RoseTTAFold，其拥有可媲美（měi）阿尔法折（shé）叠2的蛋白质结构（gòu）预测（cè）超高准确度，而（ér）且（qiě）速度更快、所需计（jì）算机处理能力更低。

2021年7月15日，深度思维宣布（bù），它已经使用阿尔法折叠预测了几乎每（měi）一种（zhǒng）人（rén）类制（zhì）造的蛋白（bái）质（zhì）的结（jié）构，以及其他20种被广泛研究的生物的整个蛋白质组（zǔ）（比如小鼠（shǔ）和（hé）大肠杆菌），共计（jì）超过36.5万个结构。深度思维（wéi）还将这些数据公（gōng）开发布到欧洲生物（wù）信息学研究所维护的数（shù）据（jù）库中，这个数据库已（yǐ）扩展（zhǎn）到近100万个结构（gòu）。

今年，深度（dù）思维计划发布总计超过（guò）1亿个结构（gòu）预测。这几乎占所（suǒ）有已（yǐ）知蛋白质的一半，是蛋白质数据库(PDB)结构（gòu）库中实验确定的蛋白质（zhì）数（shù）量的数百（bǎi）倍。阿（ā）尔（ěr）法折叠还部（bù）署了深度（dù）学习神（shén）经网络，目前（qián）已经接受（shòu）了（le）PDB和其他数据库中的数十万个实（shí）验确定的蛋白质结（jié）构和序列的训练。

从结构角度解答（dá）新科学问题

阿尔法折叠解决（jué）结（jié）构的能力给（gěi）生物学家们留下了（le）深刻的印象。“只要一种蛋白质卷（juàn）曲成单一（yī）的明确（què）的三维结构，阿尔法折叠的预测就（jiù）很（hěn）难被推翻。”瑞典斯德哥尔（ěr）摩大学蛋白质生物（wù）信息（xī）学家阿恩·埃洛夫松说，“这是（shì）一种一键（jiàn）式解决方案，你可能会（huì）得到最（zuì）佳模型。”

英国伦敦大学（xué）学院计算生物学家克里斯汀·奥伦戈团（tuán）队正在（zài）利用其确定新的蛋白（bái）质种类（lèi），并发现了（le）数百、甚至（zhì）数千（qiān）个（gè）潜在的新蛋白质家族，扩大了科（kē）学家（jiā）对蛋白（bái）质外观（guān）和功能的了（le）解。在另一项工作（zuò）中，该团队正在搜索（suǒ）从海洋和（hé）废（fèi）水（shuǐ）中收（shōu）集（jí）的DNA序列（liè）数据库，试图识别新的（de）分（fèn）解塑料（liào）的酶。

美国哈佛（fó）大学进（jìn）化生物学（xué）家谢尔盖·奥夫钦尼科夫表（biǎo）示，将任何蛋（dàn）白质（zhì）编码的基因序列转化（huà）为可靠结构的能力（lì）都非常可（kě）贵。研究人员通过比（bǐ）较基因序（xù）列，以确（què）定生物及其基因在（zài）不同物种之（zhī）间（jiān）的关（guān）系。但对于远亲基因，仅（jǐn）通过比较，可能（néng）找不到进化上的近亲，因为序列发生了太大的变化。而通过比较蛋白质（zhì）结（jié）构，其（qí）变（biàn）化速（sù）度往往不（bú）如基因序列那么快（kuài），研（yán）究人员或能揭（jiē）示被忽视的古（gǔ）老（lǎo）关系。这为研究蛋白质（zhì）的进化和生命起源提供了一（yī）个绝佳的机会（huì）。

存在一定局限性

目前已有尝试证明，阿尔法折叠不（bú）具备（bèi）预测蛋白（bái）质新突变后（hòu）果的能力（lì），因为没有（yǒu）与进化相关的（de）序列来检验。

研究人（rén）员（yuán）表示，许多蛋白质具有多种构象，并与DNA和RNA等配体、脂肪分子和铁等矿物质一起发（fā）挥（huī）作用，但阿尔法折叠的预测（cè）是（shì）针对孤立结构（gòu），它不能真正（zhèng）处（chù）理那些可（kě）在不同构象（xiàng）中采用不同结（jié）构的（de）蛋白（bái）质。

美国哥伦比亚大学（xué）的（de）计算（suàn）生物学家穆罕默德·库雷希说，开发下一代神经网络将是一个（gè）巨大（dà）的挑（tiāo）战（zhàn）。目前（qián）还无法获（huò）得大量的数（shù）据（jù）来捕捉（zhuō）蛋白质（zhì）动力学（xué），或者蛋白质可能与之（zhī）相互作（zuò）用的数万亿个较小分子（zǐ）的形状（zhuàng）。

欧洲（zhōu）生物信（xìn）息学研（yán）究所计算生物学家（jiā）珍妮特·桑顿认为，阿（ā）尔法折叠最大的影响之一可能只是说服生物学家对计算和理论方（fāng）法的见解持更开（kāi）放的态度。“对我来说，这场革命就是观念的改变”。

但（dàn）阿（ā）尔（ěr）法折叠革（gé）命激（jī）发了欧洲（zhōu）分子生物学实（shí）验室结构建模师扬·科辛斯（sī）基的远大梦想。他设想（xiǎng），受阿尔（ěr）法折叠启发的工具不仅可用来对单个（gè）蛋白质和复合体（tǐ）进行（háng）建模，还可用来对整个细胞器甚至细胞进行建模，直到完整单个（gè）蛋白质分子，“这是我（wǒ）们在接（jiē）下来的几十年里要追（zhuī）寻的梦想”。